{"id":83384,"date":"2020-07-29T18:06:18","date_gmt":"2020-07-29T16:06:18","guid":{"rendered":"https:\/\/www.donnecultura.eu\/?p=83384"},"modified":"2020-07-30T17:40:33","modified_gmt":"2020-07-30T15:40:33","slug":"roma-accademia-dei-lincei-rapporto-covid-19-estate-2020","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.donnecultura.eu\/?p=83384","title":{"rendered":"Roma Accademia dei Lincei – Rapporto Covid-19 estate 2020"},"content":{"rendered":"

Accademia dei Lincei – Roma<\/strong><\/p>\n

La pi\u00f9 alta fonte scientifica italiana; di questa accademia hanno fatto parte Premi Nobel di livello internazionale come Fermi, Marconi, \u00a0socio<\/em> straniero\u00a0 Albert Einstein ecc…<\/p>\n

L’Accademi dei Licei , ” … ha lo scopo di promuovere, coordinare, integrare e diffondere le conoscenze scientifiche nelle loro pi\u00f9 elevate espressioni<\/strong> nel quadro dell’unit\u00e0 e universalit\u00e0 della cultura…<\/cite>“. [Art. 1 dello Statuto]<\/p>\n

L’Accademia si compone di due Classi: l’una delle Scienze Fisiche, Matematiche e Naturali, l’altra delle Scienze Morali, Storiche e Filologiche.<\/p>\n

La Classe di Scienze Fisiche, Matematiche e Naturali e la Classe di Scienze Morali, Storiche e Filologiche sono costituite, rispettivamente, di novanta Soci nazionali, novanta Soci corrispondenti e novanta Soci stranieri.<\/strong><\/p>\n

RAPPORTO COVID-19: ESTATE 2020<\/strong><\/p>\n

(Riassunto parziale;\u00a0 alcuni argomenti\/paragrafi,\u00a0 sono stati messi in evedenza e anticipati per rendere la lettura pi\u00f9 immediata a chi non \u00e8 del settore )<\/p>\n

A cura di
\nMaurizio Cecconi, Guido Forni, Alberto Mantovani<\/p>\n

1. Premessa.<\/p>\n

Dall\u2019inverno passato, l\u2019Italia e tutto il mondo si trovano ad affrontare la sfida drammatica dell\u2019infezione di un nuovo coronavirus, il SARS-CoV-2<\/strong>.<\/p>\n

Di fronte a questa pandemia inaspettata che sta mettendo in difficolt\u00e0 numerosi, se non tutti, gli aspetti della civilt\u00e0 umana,<\/strong> la Commissione Salute dell\u2019Accademia Nazionale di Lincei ha ritenuto fosse un suo dovere mettere a disposizione della comunit\u00e0 un riepilogo, necessariamente provvisorio, delle attuali conoscenze sull\u2019origine, sui meccanismi e sui trattamenti a disposizione e in preparazione per il controllo e cura di questa nuova malattia.<\/strong><\/p>\n

Questo documento non intende offrire una revisione completa dello stato dell\u2019arte, ma piuttosto un\u2019istantanea della situazione in un campo in rapidissima evoluzione<\/strong>.<\/p>\n

L\u2019arrivo di nuove pubblicazioni scientifiche e di articoli che riportano nuove conoscenze del campo \u00e8 continuo. In questo contesto, la preparazione di una revisione del Rapporto COVID-19 \u00e8, pertanto, un\u2019impresa rischiosa e gli estensori di questo documento sono ben consci dei loro limiti.<\/strong><\/p>\n

Con una metafora, si pu\u00f2 dire che stiamo sperimentando una medicina di guerra ed una ricerca di guerra.<\/strong><\/span><\/p>\n

Troppo spesso siamo chiamati a rispondere con approcci empirici al dramma dei pazienti. Nonostante queste limitazioni, una valutazione rigorosa dei dati rimane, e diventa sempre pi\u00f9, un obbligo assoluto. Trovare un equilibrio tra le emergenze e il rigore metodologico<\/strong> diventa la sfida centrale [Baden and Rubin, 2020].
\nCi si aspetta che, con queste note di cautela, il Rapporto possa fornire alcune indicazioni, anche se provvisorie, per comprendere meglio<\/strong> e per far fronte alla sfida senza precedenti che stiamo affrontando.<\/p>\n

⚫ Il contagio.<\/strong><\/p>\n

Ci si contagia con il virus SARS-CoV-2 respirando le goccioline che vengono emesse da una persona infetta tossendo, starnutendo o parlando.<\/strong><\/p>\n

Le cellule epiteliali che rivestono le mucose del naso e della gola esprimono sulla loro superficie elevate quantit\u00e0 dei recettori ACE2.<\/p>\n

Le goccioline respiratorie emesse da una persona infetta atterrano anche su numerose superfici dove il virus mantiene la sua capacit\u00e0 infettiva per un certo tempo<\/strong>.<\/p>\n

Pertanto, ci si pu\u00f2 contagiare anche toccando la mucosa della bocca, del naso o degli occhi dopo aver catturato con le mani il virus<\/strong> presente su diverse superfici.<\/p>\n

Per un\u2019analisi dettagliata dei meccanismi con cui le goccioline respiratorie emesse da una persona infetta trasmettono il contagio si consiglia di consultare il Rapporto di Seminara et al [2020] (pubblicato a suo tempo su www.donnecultura.eu)<\/p>\n

La resistenza immunitarie all\u2019infezione da SARS-CoV-2.<\/strong><\/p>\n

Quando il virus SARS-CoV-2 arriva sulle superfici delle mucose si scatena il confronto tra la capacit\u00e0 invasiva del virus ed i meccanismi di difesa del corpo umano<\/strong>.<\/p>\n

Il risultato di questa competizione pu\u00f2 essere l\u2019inibizione immediata del virus, un\u2019infezione leggera con pochi o nessun sintomo evidente,<\/strong><\/span> oppure una malattia pi\u00f9 o meno grave<\/strong> o una malattia grave che pu\u00f2 portare alla morte [Matricardi et al, 2020; Moriyama et al, 2020].<\/p>\n

⚫ La barriera costituita dal muco e dalle cellule ciliate<\/strong>.<\/p>\n

I virus SARS-CoV-2 che arrivano sulle superfici delle mucose devono superare la barriera creata dal muco, un gel viscoso prodotto dalle cellule caliciformi delle mucose e da ghiandole particolari<\/strong>.<\/p>\n

Il muco, che contiene diverse glicoproteine, sali, la lactoferrina, vari enzimi, componenti della cascata del complemento, e anticorpi<\/strong> (IgA e IgM secretorie), forma uno strato protettivo<\/strong> sopra la mucosa che riveste la superficie interna del naso, della gola e del tratto respiratorio superiore.<\/strong><\/p>\n

Aggregando e neutralizzando le particelle virali, il muco impedisce al virus si stabilire un diretto contatto con la superficie delle cellule epiteliali della mucosa.<\/strong> La sua produzione \u00e8 regolata dalle citochine secrete dai linfociti sentinella associati alle mucose (vedi Fig. 4, da Seminara et al, 2020).<\/p>\n

⚫ Il battito delle cilia. <\/strong><\/p>\n

Continuamente, il muco mosso dal movimento coordinato delle cilia delle cellule dell\u2019epitelio delle mucose viene ingerito e distrutto nello stomaco<\/strong>.<\/p>\n

Questo movimento del muco \u00e8 fondamentale per la sua azione protettiva.<\/strong><\/p>\n

⚫ Efficacia della prima barriera. <\/strong><\/p>\n

Non sappiamo ancora quante siano le particelle virali SARS-CoV-2 che vengono eliminate dalla barriera muco-ciliare, a<\/strong>nche se, invece, \u00e8 ben nota l\u2019influenza che i fattori ambientali, come l\u2019umidit\u00e0, la temperatura e l\u2019inquinamento,<\/span> hanno sulla difesa verso le infezioni da parte dei coronavirus che causano i raffreddori invernali<\/strong>.<\/p>\n

\u00c8 comunque probabile che, nella maggioranza dei casi, la barriera costituita dal muco e dai battiti della cilia sia in grado di neutralizzare la maggior parte dei virus SARS-CoV-2<\/strong> e che questa prima difesa abbia un ruolo essenziale nel determinare se l\u2019infezione sara\u0300 del tutto inibita,<\/span> s<\/strong>e si evolver\u00e0 in un\u2019infezione di lieve intensit\u00e0 o se, invece, avr\u00e0 conseguenze importanti<\/strong> [Mantovani et al, 2019; Matricardi et al, 2020].<\/p>\n

⚫ Il legame ad ACE2 e la reazione della cellula invasa dal virus.<\/p>\n

Se qualche virus SARS-CoV-2 riesce a superare la barriera costituita dal muco<\/strong>, le molecole Spike che sporgono dal pericapside del virus legano l\u2019enzima ACE2 espresso sulla superficie delle cellule delle vie respiratorie, e permettono al virus di entrare dentro le cellule<\/strong>.<\/p>\n

Le cellule della mucosa respiratoria<\/strong> umana sono dotate di numerosi meccanismi per rilevare e bloccare le invasioni da parte dei virus<\/strong>.<\/p>\n

L\u2019RNA del virus SARS-CoV-2 viene riconosciuto e distrutto da parte delle elicasi presenti nel citoplasma della cellula invasa.<\/strong><\/p>\n

Inoltre, nel citosol le peculiarita\u0300 dell\u2019RNA virale sono riconosciute dai RIG-like e dai Toll-like receptors.<\/p>\n

L\u2019attivazione di questi recettori mette in moto una serie di reazioni a cascata che portano alla produzione di Interferone di tipo I e di altre citochine<\/strong>.<\/p>\n

Nella cellula invasa, gli Interferoni attivano programmi di difesa contro i virus e la produzione di proteine transmembrana che inibiscono l\u2019ingresso del virus nelle cellule adiacenti.<\/strong><\/p>\n

Nei linfociti sentinella associati alle mucose, i segnali trasmessi dai RIG-like receptors portano all\u2019assemblaggio degli inflammasomi citoplasmatici ed alla susseguente produzione di importanti citochine ad attivit\u00e0 pro-infiammatoria, quali l\u2019IL-1, l\u2019IL-18, la cui secrezione induce il rilascio di altre citochine e innesca una reazione infiammatoria.<\/strong><\/p>\n

Inoltre, l\u2019induzione della caspasi 1, tagliando la gasdermina D, provoca sia il rilascio di altre citochine sia la morte per piroapoptosi della cellula infetta.<\/strong><\/p>\n

La piroapotosi, una forma particolare di suicidio cellulare che porta la cellula infettata alla morte prima che questa rilasci milioni di nuove particelle virali, \u00e8 una via molto efficace per bloccare la propagazione del virus<\/span><\/strong> [Vabret et al, 2020].<\/p>\n

⚫ Come il virus SARS-CoV-2 riesce a sfuggire ai meccanismi di difesa cellulari.<\/strong><\/p>\n

Il respirare aria fredda, secca o troppo umida,<\/strong> o aria inquinate riduce<\/strong>
\nl\u2019efficacia della barriera muco ciliare delle vie aeree superiori<\/strong>, stimola
\nl\u2019iperproduzione di muco e rende meno efficiente la reazione protettiva
\ndell\u2019imm unit\u00e0 innata [Moriyama et al, 2020]. Da Seminara et al, 2020.<\/p>\n

Alcune proteine virali impediscono alla cellula di percepire la presenza dell\u2019RNA virale,<\/strong> mentre altre bloccano la trasduzione dei segnali intracellulari.<\/p>\n

Per esempio, la proteina NSP1, codificata dal virus, impedisce alla cellula umana di assemblare proteine con attivit\u00e0 antivirale. La proteina NSP3 destabilizza le proteine della cellula rendendo poco efficace la reazione contro il virus<\/strong>. Altre proteine, come l\u2019NSP10 e NSP16, proteggono l\u2019RNA virale dai meccanismi distruttivi messi in atto dalla cellula invasa. E ancora, altre proteine virali (ORF6, ORF9b\u2026) interferiscono con i segnali che portano all\u2019attivazione delle reazioni cellulari e alla messa in moto delle reazioni antivirali. In particolare, il virus SARS-CoV-2 riesce ad alterare la trasduzione dei recettori degli interferoni che porta all\u2019attivazione dei numerosi geni attivati dagli interferoni [Zhou et al, 2020b; Corum e Zimmer, 2020].<\/p>\n

⚫ La reazione dell\u2019immunit\u00e0 innata.<\/strong><\/p>\n

Se la carica virale \u00e8 tale da superare la barriera costituita dal muco e dalle cellule ciliate e se il virus riesce a sfuggire ai meccanismi di reazione endocellulare,<\/strong> l\u2019infezione da SARS-CoV-2 inizia a diffondersi nelle cellule della mucosa del naso, della faringe e dell\u2019occhio<\/strong>.<\/p>\n

A questo punto l\u2019infezione virale viene contrastata dai numerosi meccanismi dell\u2019immunita\u0300 innata. <\/strong><\/p>\n

Se la diffusione del virus \u00e8 limitata alle vie aeree superiori, i virus che riescono a raggiungere i polmoni sono variabili che dipendono direttamente dall\u2019intensita\u0300, dall\u2019efficacia e dalle caratteristiche di queste reazioni<\/strong> [Matricardi et al, 2020; Zhou et al, 2020b]. In queste reazioni sono dapprima coinvolti i meccanismi umorali dell\u2019immunita\u0300 innata: la produzione di interferoni, il sistema del complemento e della coagulazione, le proteine solubili quali la Mannose Binding Lectin, gli anticorpi naturali ed eventuali anticorpi indotti da infezione precedenti<\/strong> da parte di altri virus che reagiscono anche contro il virus SARS-CoV-2.<\/p>\n

I danni causati dall\u2019infezione virale,<\/strong> il rilascio di segnali d\u2019allarme da parte delle cellule infette e la produzione di citochine da parte dei leucociti sentinella associati alle mucose inducono la dilatazione delle venule post-capillari con la conseguente fuoriuscita del plasma e dei leucociti reattivi che invadono la zona infetta<\/strong>.<\/p>\n

I leucociti fuoriusciti dai vasi sanguigni vengono attivati e guidati dai segnali d\u2019allarme,<\/strong> dagli interferoni e da altre citochine rilasciati dalle cellule invase dal virus che stanno morendo [Vabret et al, 2020].<\/p>\n

⚫ La produzione di citochine. <\/strong><\/p>\n

Lo studio dei geni attivati nelle<\/strong> prime fasi dell\u2019infezione da parte del SARS-CoV-2<\/strong> mette in evidenza una forte attivazione di numerosi geni<\/strong> che codificano chemochine e citochine. Si osserva sia l\u2019attivazione del gene della chemochina CXCL8, che guida il reclutamento dei granulociti neutrofili nella zona invasa, sia l\u2019attivazione dei geni delle chemochine CCL2 e CCL7 che guidano l\u2019arrivo dei monociti e dei macrofagi [Zhou et al, 2020b].<\/p>\n

Infatti, in accordo con i dati di espressione genica, la zona invasa dal virus risulta infiltrata da neutrofili, cellule dendritiche, macrofagi [Vabret et al, 2020].<\/p>\n

Anche molti geni regolati dagli interferoni risultano essere fortemente attivati<\/strong>.<\/p>\n

Mentre questo dato porterebbe a supporre una massiccia produzione di interferoni, ci\u00f2 non \u00e8 evidente. L\u2019anomalia deriva probabilmente dalla capacit\u00e0 delle proteine codificate dal virus SARS-CoV-2 di interferire sia con l\u2019attivazione dei geni degli interferoni e sia sui segnali liberati dai loro recettori. La maggiore o minore efficacia delle reazioni dell\u2019immunita\u0300 innata dipender\u00e0 proprio dalla capacit\u00e0 del virus SARS-CoV-2 di bloccare, pi\u00f9 o meno efficacemente, la produzione degli interferoni e di interferire con i segnali liberati dai recettori degli interferoni<\/p>\n

Comunque, i dati epidemiologici suggeriscono che le reazioni dell\u2019immunita\u0300 innata siano, in genere, estremamente efficaci,<\/strong> <\/span>per cui, nella stragrande maggioranza dei casi<\/strong>, l\u2019infezione da parte del virus SARS-CoV-2 rimane asintomatica o causa soltanto sintomi lievi<\/strong> [Day, 2020].<\/p>\n

Il virus SARS-CoV-2<\/strong><\/p>\n

La malattia da Coronavirus 2019, conosciuta con la sigla COVID-19, \u00e8 causata dall\u2019infezione da parte di un coronavirus chiamato SARS-CoV-2.<\/strong><\/p>\n

I coronavirus sono una grande famiglia di virus che provocano malattie che vanno dal comune raffreddore invernale a malattie molto pi\u00f9 gravi<\/strong> come la Sindrome Respiratoria del Medio Oriente, conosciuta con la sigla MERS, la Sindrome Respiratoria Acuta Grave o SARS e, appunto, la COVID-19.
\n⚫ La struttura del virus.<\/p>\n

Il virus SARS-CoV-2 \u00e8 una particella sferica il cui diametro si aggira intorno a 0,125 \uf06d<\/strong>m. La membrana esterna del virus (il pericapside) \u00e8 costituita da tre glicoproteine strutturali, conosciute come Spike, Envelope, Membrane. All\u2019esterno, si trova un rivestimento lipidico. Tre molecole della grande proteina Spike si aggregano tra loro, e numerosi di questi aggregati tri-molecolari (omotrimeri) sporgono all\u2019esterno del pericapside formando una specie di corona, da cui deriva il nome di coronavirus. All\u2019interno del pericapside, una quarta proteina strutturale del virus, la Nucleoprotein, interagisce, stabilizza e protegge un filamento di RNA costituito da circa 30.000 basi, un genoma inusualmente grande per un virus a RNA (Fig. 2). Un meccanismo di correzione degli errori impedisce a questo grande genoma virale di andare incontro a frequenti mutazioni.<\/p>\n

⚫ L\u2019attracco e la penetrazione nella cellula umana. <\/strong><\/p>\n

Nella porzione pi\u00f9 esterna degli aggregati trimeri delle molecole Spike vi \u00e8 una zona detta Receptor Binding Domain (RBD) che si lega ad alta affinit\u00e0 ad un ectoenzima comunemente presente sulla superficie di molte cellule umane, l\u2019Angiotensin-Converting Enzyme 2 (ACE-2) (Fig. 3, vedi anche 8, Fattori predisponenti). Una volta avvenuto l\u2019attracco, due enzimi proteolitici,<\/strong> la TMPRLRSS2 (Transmembrane Protease Serine 2) e la Furin, anche questi comunemente espressi sulla superficie delle cellule umane, tagliano le proteine Spike.<\/strong>
\n…\u00a0 La cellula infetta muore liberando milioni di nuovi virus.<\/strong><\/span><\/p>\n

⚫ Via alternativa d\u2019invasione. Analisi bioinformatiche basate sulla struttura delle proteine mettono in evidenza che un altro ectoenzima presente sulla superficie delle cellule umane, la Transmembrane dipeptidyl peptidase-4 (DPP4), che \u00e8 il recettore a cui si lega il virus MERS-CoV [Li et al, 2016], potrebbe fungere da recettore anche per il virus SARS-CoV-2. Tuttavia, per ora mancano ancora prove dirette sul fatto che il DPP4 sia utilizzato dal virus SARS-CoV-2 per penetrare all\u2019interno delle cellule umane.<\/p>\n

SARS-CoV-2: diffusione e contenimento.<\/strong><\/p>\n

⚫ L\u2019origine del virus.<\/strong><\/p>\n

I coronavirus possono essere trasmessi orizzontalmente tra animali e, verticalmente, tra animali e persone.<\/strong><\/p>\n

In altre parole, i coronavirus sono zoonotici.<\/p>\n

Negli ultimi vent\u2019anni un coronavirus ha effettuato almeno tre volte il cosiddetto \u201csalto di specie\u201d<\/strong> passando dal suo ospite naturale alla specie umana: il virus SARS-CoV nel 2003 in Cina; il virus MERS-CoV in Medio Oriente nel 2012; il virus SARS-CoV-2 a Wuhan, di nuovo in Cina, alla fine del 2019. \u00c8 probabile che, come gi\u00e0 accaduto per gli altri coronavirus, anche nel caso del SARS-CoV-2 l\u2019ospite originale fosse il pipistrello.<\/p>\n

Nel mondo ci sono oltre 1,200 specie di pipistrelli che, nel loro insieme, rappresentano il 20% delle specie di mammiferi della terra,<\/strong> e quindi un enorme serbatoio di virus.<\/p>\n

Si ritiene che per il passaggio di un coronavirus da un pipistrello all\u2019uomo sia necessario un ospite intermedio.<\/strong><\/p>\n

Nel caso del virus della SARS l\u2019ospite \u00e8 stato lo zibetto<\/strong>, per il virus della MERS \u00e8 stato il dromedario,<\/strong> per il virus SARS-CoV-2 l\u2019ospite \u00e8 ancora sconosciuto ma potrebbe essere il pangolino. Il pangolino \u00e8 un animale in via d\u2019estinzione che viene attivamente cacciato e commercializzato per le squame di cheratina, un importante ingrediente della medicina tradizionale cinese, e per la sua carne che, in Cina e in Viet Nam, \u00e8 considerata una prelibatezza [Cyranosky, 2020]. Sembra invece essere improbabile l\u2019ipotesi che il virus SARS-CoV-2 sia stato creato in laboratorio.<\/p>\n

⚫ La diffusione della COVID-19.<\/strong><\/p>\n

Durante l\u2019autunno 2019, varie polmoniti ad eziologia sconosciuta sono state diagnosticate in persone in qualche modo collegate al mercato del pesce e di animali vivi della citt\u00e0 di Wuhan, n<\/strong>ella provincia di Hubei in Cina.<\/p>\n

Dal liquido del lavaggio bronco-alveolare di questi pazienti \u00e8 stato isolato il nuovo virus il SARS-CoV-2. Il genoma del virus \u00e8 stato rapidamente sequenziato dagli scienziati cinesi che hanno resa pubblica la sequenza dell\u2019RNA virale [NCBI, 2020].<\/p>\n

L\u2019epidemia causata dal SARS-CoV-2 ha continuato a diffondersi e il 30 gennaio 2020 \u00e8 stata dichiarata emergenza di sanit\u00e0 pubblica<\/strong> di interesse internazionale [WHO, 2020b].<\/p>\n

Il 20 febbraio, un paziente di 35 anni, che non aveva particolari ragioni per essere stato infettato dal SARS-CoV-2 \u00e8 stato trovato positivo al virus mentre era gia\u0300 degente in un\u2019unit\u00e0 di terapia intensiva dell\u2019Ospedale di Codogno, Lodi.<\/p>\n

Il giorno seguente, a Codogno sono stati trovati altri 36 casi di pazienti positivi senza che fosse sempre possibile stabilire un evidente collegamento<\/strong> con il caso precedente. L\u2019individuazione di questo gruppo di persone infette ha segnato l\u2019inizio del pi\u00f9 grande focolaio di SARS-CoV-2 al di fuori della Cina.<\/strong> Nelle settimane successive, analoghi focolai d\u2019infezione sono stati individuati nella maggior parte dei Paesi occidentali.<\/p>\n

L\u201911 marzo 2020, l\u2019Organizzazione Mondiale della Sanit\u00e0 (OMS\/WHO) ha modificato la qualifica dell\u2019infezione da SARS-CoV-2 portandola da epidemia a pandemia.<\/strong><\/p>\n

Per cercare di limitare la diffusione dell\u2019infezione, prima la Cina, poi la Corea del Sud, l\u2019Italia e, progressivamente molti altri Paesi del mondo hanno imposto dei limiti allo spostamento delle persone ed hanno chiuso i confini<\/strong> [WHO, 2020b; Fauci et al, 2020].<\/p>\n

Attualmente, mentre il numero delle nuove infezioni in Europa sta diminuendo, portando ad un progressivo allentamento delle restrizioni imposte dalla pi\u00f9 grande quarantena della storia dell\u2019umanita\u0300, l\u2019infezione si sta diffondendo pi\u00f9 velocemente che mai in molti altri Paesi del mondo,<\/span> <\/strong>con un numero di oltre 100.000 casi segnalati giornalmente. La stima della reale diffusione della COVID-19 \u00e8 resa difficile sia dalla rapida progressione dell\u2019infezione sia dai diversi metodi con cui i vari Paesi rilevano la malattia.<\/p>\n

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Altre precisazioni estratte dal rapporto originale:<\/p>\n

⚫ La soppressione della reattivit\u00e0 cellulare.<\/strong><\/p>\n

I linfociti T svolgono un ruolo centrale nella guarigione di numerosissime malattie virali. I linfociti T CD4+ sono necessari per attivare i linfociti B a produrre anticorpi che leghino il virus con elevata affinit\u00e0. Inoltre, questi linfociti modulano e guidano una pi\u00f9 efficace risposta infiammatoria. Sono stati identificati i frammenti di alcune strutture del virus SARS-CoV-2 riconosciuti dai linfociti T CD4+ [Grifoni et al. 2020]. I linfociti T CD8+, invece, individuano ed uccidono le cellule infettate dal virus prima che diventino fabbriche di milioni di nuove particelle virali. Dati questi ruoli centrali che i linfociti T hanno nel controllo e nella guarigione delle infezioni virali, non sorprende che il virus SARS-CoV-2 interferisca con la loro azione riducendo il numero di linfociti T presenti nel sangue periferico. Ci sono anche evidenze sperimentali sulla capacit\u00e0 del virus SARS-CoV-2 di indirizzare la risposta dei linfociti T verso il tipo T helper 17 [Xu et al, 2020]. I linfociti T helper 17 guidano la reazione dei neutrofili verso i batteri extracellulari, ma sono inefficaci come difesa verso le infezioni virali. A questo proposito \u00e8 interessante notare che l\u2019IL-1 e IL-6, due bersagli della terapia della COVID-19 (vedi pi\u00f9 sotto), guidano la differenziazione dei linfociti T verso i T helper 17 [Mantovani et al, 2019]. Ci sono anche evidenze di un progressivo esaurimento funzionale sia dei linfociti T, sia della cellula NK e sia delle Innate Lymphoid Cells, cosa che corrisponde ad una perdita delle difese antivirali. Non solo i linfociti T e le cellule Natural Killer sono diminuiti nei pazienti di COVID-19, ma risulta alterata anche la loro capacit\u00e0 di uccidere e di secernere interferone-gamma ed il TNF-\uf061 [Wilk et al, 2020; Zheng et al, 2020; Maggi et al, 2020; Hadjadj et al, 2020].<\/p>\n

⚫ La reazione dei linfociti <\/strong><\/p>\n

T. Nei pazienti che stanno guarendo dalla COVID-19 \u00e8 presente una forte reattivit\u00e0 dei linfociti T diretta verso i peptidi delle proteine Nucleocapsid, Membrane e Spike. Spesso la reazione, che pu\u00f2 persiste per lunghi periodi, risulta essere diretta principalmente verso i peptidi della proteina Spike [Vabret et al, 2020]. Mentre un\u2019intensa reazione dei linfociti T \u00e8 essenziale per il controllo dell\u2019infezione virale, un\u2019eccessiva attivazione dei linfociti T CD4+ pu\u00f2 causare lo sviluppo di lesioni a livello del polmone ed esacerbare la \u201ctempesta di citochine\u201d, fenomeno pericoloso discusso pi\u00f9 avanti [Zhao et al, 2016; Leslie, 2020].<\/p>\n

⚫ La risposta anticorpale. <\/strong><\/p>\n

Gli studi pi\u00f9 recenti, eseguiti su un grande numero di pazienti, stanno portando a superare i limiti delle osservazioni iniziali inevitabilmente basate su pochi pazienti e limitate da vari problemi tecnici. Tutti i 285 pazienti studiati in Cina da Long et al [2020] hanno sviluppato una risposta anticorpale contro la proteina Spike entro 19 giorni dalla comparsa dei sintomi. In questi pazienti sono presenti tre tipologie di risposta: in un gruppo, una pi\u00f9 precoce comparsa di anticorpi della classe IgM \u00e8 stata seguita dalla comparsa di anticorpi della classe IgG. In un altro gruppo di pazienti si \u00e8 osservata la comparsa contemporanea di IgM ed IgG, mentre in un altro gruppo ancora la produzione di IgG ha preceduto la comparsa delle IgM. Queste due ultime cinetiche di comparsa degli anticorpi sono sorprendenti perch\u00e9 contrastano con quanto comunemente osservato e riportato nei libri di testo di immunologia [Lou et al, 2020; Xiang et al, 2020]. A New York, uno studio su 1343 pazienti guariti da una lieve forma di COVID-19 ha messo in evidenza che il 99% ha sviluppato anticorpi della classe IgG contro la proteina Spike tra i 7 ed i 50 giorni dall\u2019esordio dei sintomi [Wajnberg et al, 2020]. Un altro studio ha dimostrato che i pazienti di COVID-19 non solo producono anticorpi contro la proteina Spike ma anche anticorpi che reagiscono contro altre proteine strutturali e non-strutturali codificate dal virus SARS-CoV-2. In questo studio \u00e8 stata osservata una risposta particolarmente intensa verso la Nucleoprotein e verso altre proteine del capside. L\u2019insieme di questi vari antigeni ha messo in evidenza la sieroconversione, cio\u00e8 la presenza di anticorpi specifici verso il virus SARS-CoV-2 in tutti i pazienti analizzati, compresi quelli che non avevano prodotto anticorpi contro la proteina Spike [Hachim et al, 2020]. Altri studi hanno analizzato la produzione di anticorpi verso il Receptor Binding Domain (RBD, vedi anche 2, L\u2019attracco e la penetrazione nella cellula umana) presente sulla parte pi\u00f9 esterna della proteina Spike [Okba et al, 2020; Brouwer et al, 2020]. Gli anticorpi diretti verso il RBD sono particolarmente interessanti perch\u00e9 possono bloccare l\u2019interazione tra il virus SARS-CoV-2 ed il recettore ACE2, l\u2019ectoenzima espresso sulla membrana delle cellule umane. Gli anticorpi diretti verso il RBD hanno importanza non solo da un punto di vista sierologico, ma anche per quanto riguarda la messa a punto di anticorpi terapeutici che siano in grado di bloccare l\u2019infezione virale (vedi punto 11, Gli anticorpi in terapia). Anticorpi della classe IgA, che sono presenti sia in circolazione che nella saliva [Wu et al, 2020; Guo et al, 2020], possono avere un ruolo importante nella difesa delle mucose.
\nIn vitro, vari anticorpi sono in grado di neutralizzare l\u2019infettivita\u0300 del virus. Tuttavia, non \u00e8 ancora chiaro quanto siano diverse le risposte anticorpali dei pazienti che guariscono da una forma grave, meno grave o lieve di COVID-19, n\u00e9 per quanto tempo persista la risposta anticorpale, dato questo di grande importanza [Mandavilli, 2020].<\/p>\n

⚫ La memoria immunitaria. <\/strong><\/p>\n

L\u2019instaurarsi e la durata di una memoria immunitaria protettiva nei pazienti guariti dalla COVID-19 costituisce un problema centrale<\/strong> che ha importanti implicazioni terapeutiche, politiche e di salute pubblica. Attualmente, i dati disponibili mettono in evidenza che, nella maggior parte dei casi, i pazienti guariti non si ammalano pi\u00f9. <\/strong><\/p>\n

Ralph Baric ha recentemente affermato che una risposta immunitaria protettiva dovrebbe persistere per almeno 6-12 mesi<\/strong> [Baric, 2020].<\/p>\n

I dati ottenuti a proposito della SARS suggeriscono che la memoria immunitaria potrebbe persistere per due o tre anni<\/strong> [Prompetchara et al, 2020].<\/p>\n

Nella maggior parte dei pazienti convalescenti, linfociti B memoria possono essere isolati dal sangue periferico [Andreano et al, 2020; Wec et al, 2020; Leslie, 2020].<\/p>\n

Tuttavia, non \u00e8 ancora ben chiarito se la presenza di anticorpi contro la molecola Spike o contro il RBD della molecola Spike correli sempre con la capacit\u00e0 di inibire l\u2019infettivita\u0300 virale<\/span><\/strong>.<\/p>\n

\u00c8 stato proposto che gli individui che presentano una marcata risposta anticorpale possano tornare ad una vita attiva in caso di pandemia da SARS-CoV-2. Invece, la WHO ha messo in guardia sulla possibilit\u00e0 di reinfezione,<\/strong><\/span> sottolineando appunto il fatto che la presenza di anticorpi non sia una garanzia automatica nei confronti di una reinfezione [WHO, 2020a].<\/p>\n

\u00a0Aspetti clinici.<\/strong><\/p>\n

L\u2019infezione da SARS-CoV-2 si manifesta con una gran variet\u00e0 di sintomi: pu\u00f2 essere totalmente asintomatica oppure presentarsi con sintomi gravi.<\/strong><\/p>\n

In Italia, il Paese che ha avuto spesso un\u2019elevata incidenza giornaliera di nuovi casi, circa il 67% dei pazienti di COVID-19 presenta sintomi lievi mentre circa il 30% presenta sintomi che richiedono il ricovero in ospedale.<\/strong><\/p>\n

⚫ Sintomi. <\/strong><\/p>\n

I sintomi pi\u00f9 comuni sono febbre, tosse e dispnea<\/strong>.<\/p>\n

Una piccola percentuale di casi riporta sintomi gastrointestinali prima della comparsa dei sintomi a carico dell\u2019apparato respiratorio<\/strong> [Guan et al, 2020].<\/p>\n

I primi rapporti che sono arrivati dalla Cina indicavano che solo il 5% delle persone infette aveva bisogno del ricovero in un\u2019unit\u00e0 di terapia intensiva, mentre meno del 3% aveva necessit\u00e0 di un respiratore per la ventilazione meccanica<\/strong> [Huang et al, 2020].<\/p>\n

Invece, i dati pi\u00f9 recenti che derivano dalla Lombardia<\/span> mettono in evidenza un tasso pi\u00f9 alto di ricoveri in unit\u00e0 di terapia intensiva<\/strong>, dell\u2019ordine del 12% di tutti i casi di COVID-19 o il 16% di tutti i casi che hanno richiesto ricovero in ospedale [Grasselli et al, 2020].<\/p>\n

In Inghilterra i pediatri avevano descritto la comparsa di una sindrome infiammatoria simile al morbo di Kawasaki<\/strong>.<\/p>\n

Studi successivi hanno invece portato a identificare una nuova malattia dei bambini,<\/strong> la Multisystem Inflammatory Syndrome che compare intorno alle due settimane dall\u2019infezione e che richiede il ricovero in unita\u0300 di terapia intensiva [Levin et al, 2020].<\/p>\n

⚫ Il tasso di letalit\u00e0<\/strong> (Case Fatility Rate).<\/p>\n

Il tasso di mortalit\u00e0 varia in ogni Paese del mondo.<\/strong><\/p>\n

Al momento in Italia \u00e8 stimato intorno all\u20198,5%,<\/strong> ma esso varia significativamente tra le fasce d\u2019eta\u0300. Fino a 29 anni non si ha quasi nessun decesso mentre tra le persone di oltre novant\u2019anni la mortalita\u0300 varia dallo 0,3 al 24,1%.<\/strong><\/p>\n

La probabilit\u00e0 di avere una malattia con decorso pi\u00f9 grave e di morire \u00e8 pi\u00f9 alta nei pazienti che hanno anche altre patologie [Grasselli et al, 2020].<\/p>\n

⚫ Reperti anatomopatologici. <\/strong><\/p>\n

Le lesioni principali sono a carico del polmone periferico,<\/strong> dove si riscontra un danno alveolare diffuso. Tuttavia, nelle ultime fasi della malattia, si notano lesioni anche nel fegato, cuore e cervello<\/strong>.<\/p>\n

In coerenza con il quadro radiologico presentato dai pazienti in stadio avanzato, la caratteristica anatomopatologica pi\u00f9 evidente \u00e8 un addensamento diffuso o focale del parenchima polmonare che appare colpito da edema ed emorragie localizzate, configurando un quadro tipico dell\u2019Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS, sindrome da alterazione respiratoria acuta) [Fox et al, 2020].<\/p>\n

Le descrizioni attualmente disponibili di biopsie e autopsie eseguite si pazienti morti a seguito di COVID-19 sono ancora troppo poche e frammentarie per permettere di trarre conclusioni definitive<\/strong> [Fox et al, 2020; Hanley et al, 2020; Franks et al, 2020; Barton et al, 2020].<\/p>\n

Tuttavia, in base ai numerosi dati istologici relativi a quadri analoghi, riscontrati a seguito dell\u2019epidemia di SARS che si \u00e8 avuta in Cina tra il 2002 ed il 2003, \u00e8 possibile mettere a fuoco un quadro anatomo-patologico dell\u2019evoluzione della COVID-19<\/strong> [Guo et al, 2008; Franks et al, 2020]. Le cellule degli alveoli polmonari, che esprimono sulla membrana cellulare grandi quantit\u00e0 del recettore ACE2, costituiscono il bersaglio principale dell\u2019infezione da parte del virus SARS-CoV-2. Al danno degli alveolociti fa seguito edema interstiziale e congestione vascolare. Nell\u2019essudato si riscontrano cellule infiammatorie mononucleate, linfociti T CD8, monociti\/macrofagi, qualche granulocita e cellule multinucleate giganti. La presenza di cellule epiteliali in apoptosi, di monociti\/macrofagi, di linfociti e pneumociti, di proteine dell\u2019essudato plasmatico e di frammenti di fibrina porta alla formazione di membrane ialine che ostacolano ulteriormente lo scambio gassoso con i capillari sanguigni. I capillari alveolari sono ingranditi e possono contenere trombi localizzati. Un diffusa coagulazione intravascolare, distribuita nei vasi sanguigni del polmone e altrove, \u00e8 un evento che ha luogo solo negli stadi pi\u00f9 avanzati. Solo raramente si riscontra una coagulazione generalizzata negli stadi pi\u00f9 precoci del COVID-19. Tuttavia, la frequenza con cui si riscontrano i fenomeni trombotici nei pazienti di COVID-19 suggerisce che la coagulopatia generalizzata sia una componente importante di questa malattia [Wichmann et al, 2020; vedi anche 7. Trombosi]
\nLesioni diffuse sono evidenti a carico del parenchima epatico, dei reni, del tratto gastrointestinale.<\/strong> Una necrosi localizzata pu\u00f2 essere individuata anche nelle cellule del miocardio.<\/strong> Dati pi\u00f9 recenti mettono in evidenza che una necrosi localizzata pu\u00f2 essere riscontrata anche nei neuroni del sistema nervoso centrale [Clerkin et al, 2020; Fox et al, 2020; Asadi-Pooyaa et al, 2020].<\/p>\n

Diagnosi: virus e anticorpi.<\/strong><\/p>\n

⚫ Tamponi. <\/strong><\/p>\n

La pietra miliare nei test diagnostici<\/span> <\/strong>\u00e8 costituita da saggi basati sulla PCR (Polymerase Chain Reaction) che permettono di rilevare la presenza dell\u2019RNA del virus SARS-CoV-2 nei tamponi nasali e faringe Il test attualmente utilizzato deve essere eseguito da personale specializzato e richiede circa 4 ore.<\/p>\n

Questo test soffre di gravi limitazioni.<\/strong><\/p>\n

Ad esempio, in pazienti avanzati, i tamponi nasali possono essere negativi mentre i lavaggi bronco alveolari sono positivi<\/strong> e la frequenza dei falsi negativi in pazienti asintomatici<\/strong> pu\u00f2 essere pi\u00f9 alta [Service, 2020a].<\/p>\n

Inoltre, al momento della stesura di questo documento, i tamponi che inattivano il virus non sono pi\u00f9 disponibili, almeno in Lombardia.<\/strong><\/p>\n

Un test di un\u2019ora<\/strong> (DiaSorin, Italia), sempre basato sulla PCR, \u00e8 stato appena approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti<\/strong> e ci\u00f2 potrebbe migliorare la potenzialit\u00e0 diagnostica<\/strong> [DiaSorin, 2020].<\/p>\n

Alla fine di marzo 2020, nell\u2019ambito dell\u2019Emergency Authorization Procedure, sempre la FDA statunitense ha approvato il sistema diagnostico ID NOW-COVID19 della Abbot, USA, basato sull\u2019amplificazione isotermica del gene RdRp del SARS-Cov-2.<\/p>\n

Questo nuovo sistema, che produce risultati in appena 5 minuti,<\/strong> \u00e8 per ora disponibile solo negli Stati Uniti<\/strong><\/span> [Abbot, 2020].<\/p>\n

Sempre negli Stati Uniti la FDA ha approvato dei \u201ctest a casa\u201d: i tamponi vengono spediti a casa insieme a istruzioni dettagliate su come farsi il tampone<\/strong> che, successivamente viene rispedito ad un laboratorio diagnostico per l\u2019analisi [Service, 2020b].<\/p>\n

Altri ricercatori stanno lavorando per convalidare i test diagnostici DETECTR e SHERLOCK basati sulla tecnologia CRISPR per individuare e tagliare specifiche sequenze dell\u2019RNA del virus SARS-CoV-2. Nella reazione viene anche tagliata una molecola \u201creporter\u201d che mette in evidenza la presenza del materiale genetico del SARS-CoV-2. La tecnologia CRISPR ha il vantaggio di essere molto specifica, e quindi di fornire risultati pi\u00f9 precisi, e di poter essere eseguita in 5-10 minuti [Subbaraman, 2020].<\/p>\n

⚫ Analisi della saliva. <\/strong><\/p>\n

L\u2019utilizzazione della saliva potrebbe costituire un\u2019alternativa interessante ai tamponi<\/strong> rinofaringei perch\u00e9 la raccolta della saliva non \u00e8 invasiva ed \u00e8 pi\u00f9 facile.<\/p>\n

Recentemente, Wyllie et al [2020] hanno osservato che, confrontando il rilevamento del SARS-CoV-2 tramite tampone rinofaringeo o tramite la saliva, la saliva sembra offrire una migliore sensibilit\u00e0, permettendo di rivelare positivit\u00e0 che non vengono identificate col tampone.<\/p>\n

⚫ Test sierologici.<\/strong><\/p>\n

L\u2019individuazione degli anticorpi presenti nel siero \u00e8 di estrema importanza<\/strong>, sia per la diagnosi individuale sia per gli studi epidemiologici [Amanat, 2020].<\/p>\n

Sono stati sviluppati numerosi kit diagnostici per rivelare la presenza di anticorpi<\/strong> anti-SARS-CoV-2 sia da istituzioni accademiche sia da aziende di biotecnologia, piccole e grandi. Un esempio italiano \u00e8 la collaborazione tra la ditta DiaSorin (Saluggia) e l\u2019Ospedale San Matteo di Pavia, che ha portato alla messa a punto di un sistema diagnostico approvato dall\u2019FDA statunitense<\/strong> [DiaSorin 2020].<\/p>\n

Sfortunatamente, per\u00f2, sembra che molti degli oltre 100 sistemi diagnostici disponibili siano ancora non ben caratterizzati per quanto riguarda la sensibilit\u00e0 e la specificit\u00e0, due elementi di importanza fondamentale<\/strong>. Inoltre, non \u00e8 chiaro se questi sistemi siano in grado di individuare specificatamente gli anticorpi che neutralizzano l\u2019infettivita\u0300 virale [Bastian e Waring, 2020; Clerici, 2020].<\/p>\n

I test per individuare la presenza di anticorpi, una volta che siano adeguatamente validati, saranno di estrema importanza<\/strong> sia per quanto riguarda gli studi epidemiologici sulla diffusione dell\u2019infezione, sia per la donazione del plasma immune [Sandri et al, 2020; vedi 8. Anticorpi terapeutici], sia per l\u2019individuazione della presenza di una memoria immunitaria, e sia come complemento importante nella diagnosi dello stadio della malattia.<\/p>\n

Come discusso in precedenza (vedi 7.<\/p>\n

L\u2019aspetto oscuro della reazione immunitaria), non vi sono ancora dati che dimostrino che la presenza di una determinata quantit\u00e0 di anticorpi equivalga ad essere protetti<\/strong> <\/span>contro una successiva infezione da SARS-CoV-2.<\/p>\n

Non \u00e8 pertanto possibile rilasciare ci\u00f2 che viene definito \u201cpassaporto di immunita\u0300\u201d,<\/strong><\/span> termine che implica l\u2019acquisizione di una resistenza specifica all\u2019infezione da parte del SARS-CoV-2. Il rilascio di \u201cpassaporti\u201d di questo tipo potrebbe avere implicazioni etiche, sociali e legali in quanto implicherebbero un\u2019immunita\u0300 alla COVID-19 che oggi non pu\u00f2 ancora essere accertata. Proprio per evitare che una falsa convinzione di essere immuni possa incoraggiare comportamenti irresponsabili, l\u2019OMS ha recentemente emesso un avviso a proposito dell\u2019impossibilita\u0300 attuale di valutare e certificare un\u2019immunita\u0300 alla COVID-19 [WHO, 2020a]. D\u2019altro canto, non appena i test basati sull\u2019individuazione degli anticorpi saranno meglio validati, l\u2019OMS prevede di coordinare il programma SOLIDARITY II che intende studiare la presenza di anticorpi anti-SARS-CoV-2 nel sangue degli abitanti di varie nazioni del mondo [Voge, 2020].<\/p>\n

. Terapia.<\/strong><\/p>\n

In condizioni non controllate, una gamma molto varia di farmaci \u00e8 stata somministrata ai pazienti di COVID-19. Questi vanno dai farmaci antiretrovirali e antivirali,<\/strong> ai farmaci immunomodulatori e ai preparati della medicina tradizionale cinese.<\/strong><\/p>\n

Una discussione dettagliata di tutti i composti e di tutte le strategie terapeutiche adottate va oltre lo scopo di questo Rapporto. Per\u00f2, come affermato nell’Introduzione, mentre comprendiamo la drammaticit\u00e0 della sfida costituita da una \u201cmedicina di emergenza\u201d, non possiamo non essere d\u2019accordo con l\u2019editoriale dell\u2019autorevole New England Journal of Medicine sul fatto che \u201c… studi clinici di alta qualit\u00e0, avviati rapidamente, possono essere realizzati anche in situazioni di epidemia e anche in circostanze cos\u00ec difficili come quelle che sono state riscontrate a Wuhan\u201d e con l\u2019editoriale del Journal of American Medical Association che chiede l\u2019attivazione di studi clinici rigorosi [Badeng e Rubin, 2020; Kalil, 2020].
\nProprio perch\u00e9 l\u2019efficacia di vari farmaci \u00e8 stata molto spesso proclamata senza che siano stati fatti seri studi clinici<\/strong>, recentemente l’OMS ha annunciato l\u2019attivazione di un ampio studio globale, chiamato SOLIDARITY, progettato proprio per stabilire se qualcuno dei farmaci fino ad ora somministrati ai pazienti di COVID-19 sia davvero efficace. Si tratta di uno sforzo senza precedenti, che coinvolge molte migliaia di pazienti in una dozzina di Paesi, volto ad ottenere finalmente solide certezze cliniche [Kupferschmidt e Cohen, 2020; Cao et al, 2020].<\/p>\n

⚫ I trattamenti essenziali: <\/strong><\/p>\n

il supporto respiratorio e l\u2019insufficienza d’organo. <\/strong><\/p>\n

Attualmente non esistono terapie specifiche per la COVID-19.<\/span><\/strong><\/p>\n

La terapia di supporto \u00e8 ci\u00f2 che pu\u00f2 far guadagnare tempo al paziente per ricuperare le funzioni di base. Nel contesto di una grave ed acuta insufficienza respiratoria, la terapia di supporto potrebbe voler dire ventilazione meccanica invasiva e\/o non invasiva<\/strong>, sotto forma di ossigeno ad alto flusso, pressione positiva e continua sulle vie aeree o ventilazione non invasiva.<\/p>\n

I pazienti che richiedono ventilazione meccanica invasiva di solito sono molto malati e hanno bisogno delle risorse delle unit\u00e0 di terapie intensiva, sia in termini di assistenza infermieristica sia di tempo e tecnologie medicali. Molti di questi pazienti sviluppano una forma di insufficienza respiratoria acuta definita come ARDS (Acute Respiratory Distress Syndrome). Uno dei cardini del trattamento dell’ARDS \u00e8 la cosiddetta “strategia polmonare protettiva”. Questa modalit\u00e0 di trattamento consiste nell’utilizzare le pressioni pi\u00f9 basse e ridurre i volumi della ventilazione necessaria per ossigenare il sangue, in modo da evitare che sia proprio la ventilazione a causare un danno al polmone. In alcuni casi, il paziente viene messo in posizione prona per sfruttare l’effetto della gravit\u00e0 sul flusso di sangue verso le parti dei polmoni che sono meglio aerate.<\/p>\n

Pur concentrando l\u2019attenzione sulla protezione dei polmoni e lasciando loro il tempo di guarire, \u00e8 necessario prestare particolare attenzione anche a sostenere gli altri organi<\/strong>.<\/p>\n

Farmaci vasopressori devono essere utilizzati per mantenere un’adeguata perfusione sanguigna mentre i fluidi organici devono essere attentamente titolati per evitare sia l’ipovolemia che l\u2019ipervolemia<\/strong>.<\/p>\n

Nel caso si sviluppasse una lesione renale acuta<\/strong> pu\u00f2 essere necessario intervenire con una terapia dialitica sostitutiva.<\/p>\n

Nei casi pi\u00f9 gravi di ARDS, l\u2019ossigenazione extracorporea a membrana<\/strong> (Extra Corporeal Membrane Oxygenation, ECMO) pu\u00f2 essere utilizzata per sostituire temporaneamente lo scambio gassoso dei polmoni malati.<\/p>\n

Questa tecnica \u00e8 molto invasiva e richiede un notevole sforzo organizzativo,<\/strong> particolarmente impegnativo durante una pandemia, quando il numero dei pazienti che si trovano in condizioni critiche \u00e8 molto elevato.<\/p>\n

Al momento non vi sono prove convincenti sull\u2019efficacia<\/strong> di altri trattamenti farmacologici sui pazienti di COVID-19 con insufficienza respiratoria acuta. <\/strong><\/p>\n

Tuttavia, sono stati sviluppati vari protocolli clinici basati su farmaci antivirali, clorochina, farmaci antinfiammatori, solo per citarne alcuni<\/strong> <\/span>[Accademia Naz Lincei, 2020b]. Qui sotto si riportano il razionale e le evidenze cliniche di alcuni di questi trattamenti.<\/p>\n

⚫ Farmaci antivirali<\/strong><\/p>\n

\u2022 Lopinavir \/ ritonavir. La combinazione di questi due farmaci, comunemente utilizzata per il trattamento dell\u2019infezione da HIV, \u00e8 stata frequentemente somministrata ai pazienti di COVID-19.<\/strong> Tuttavia, un recente studio randomizzato su pazienti in stadio avanzato non ha messo in evidenza alcun beneficio<\/strong> [Cao et al, 2020]. A questo punto, sono necessari ulteriori studi clinici, basati su un alto numero di pazienti, per valutare se questa combinazione \u00e8 sia efficace almeno nelle fasi pi\u00f9 precoci della malattia.<\/p>\n

\u2022 Remdesivir. <\/strong><\/p>\n

Questo farmaco ha dimostrato una potente attivit\u00e0 antivirale sia in saggi in vitro sia in un modello animale di MERS<\/strong>. La sua efficacia sui pazienti di COVID-19 \u00e8 in corso di valutazione [Wang et al, 2020b]. Un recente studio randomizzato e controllato, appena pubblicato [Wang et al, 2020d] non ha messo in evidenza alcun beneficio per quanto riguarda la mortalita\u0300, che era l\u2019obiettivo primario, nei pazienti ospedalizzati trattati con remdesivir: questi hanno avuto comunque un recupero pi\u00f9 rapido (obiettivo secondario dello studio). Un comunicato stampa dei National Institutes of Health (NIH, Bethesda, USA) notifica che risultati simili a quelli riportati da Lancet sono stati ottenuti in uno studio pi\u00f9 ampio appena completato e non ancora pubblicato. Il trattamento con Remdesivir \u00e8 stato approvato dalla FDA e dall\u2019EMA.<\/p>\n

\u2022 Clorochina e idrossiclorochina.<\/strong><\/p>\n

Queste due sostanze sono dotate di attivit\u00e0 antivirale e hanno la capacit\u00e0 di sopprimere la reazione infiammatoria.<\/strong><\/p>\n

Il loro potenziale nel trattamento della COVID-19 deve ancora essere stabilito, anche se l\u2019impressione generale \u00e8 che questi farmaci, mentre possono essere pericolosi, siano privi di una reale efficacia anti-COVID-19 [Accademia Naz Lincei, 2020b; vedi 11. Inibitori dell\u2019infiammazione].<\/p>\n

\u2022 Gli interferoni. <\/strong><\/p>\n

Il razionale che sta alla base dell\u2019utilizzazione degli interferoni, sia per via sistemica che per aerosol<\/strong>, \u00e8 gi\u00e0 stato menzionato al punto 4.<\/p>\n

La resistenza immunitaria all\u2019infezione. In precedenza, gli interferoni sono stati utilizzati in casi di Ebola e SAR<\/strong>S [Loutfy et al, 2003; Konde et al, 2017]. Sar\u00e0 interessante valutarne il potenziale curativo in sottogruppi di pazienti di COVID-19 selezionati sulla base delle citochine in circolo e dei profili immunitari.<\/p>\n

I quattro farmaci che sono inclusi nell\u2019ampio studio globale dell\u2019OMS (SOLIDARITY, vedi sopra) sono il remdesivir, la clorochina e l\u2019idrossiclorochina, il lopinavir e gli stessi in combinazione con l\u2019interferone-beta<\/strong> [Kupferschmidt e Cohen, 2020].<\/p>\n

Attualmente, l\u2019obiettivo centrale \u00e8 cercare di ottenere rigorose prove scientifiche sull\u2019efficacia dei farmaci che vengono utilizzati.<\/strong><\/span><\/p>\n

In questo senso, la novit\u00e0 pi\u00f9 importante rispetto a quanto \u00e8 stato fatto durante le precedenti epidemie consiste nell\u2019utilizzo di piattaforme adattative di valutazione basate sulla statistica bayesiana. Il grande vantaggio offerto da queste piattaforme \u00e8 quello di consentire la valutazione simultanea di pi\u00f9 tipi di intervento farmacologico.<\/p>\n

La REMAP-CAP [2020] \u00e8 una di queste piattaforme adattative sviluppata nell\u2019ambito di un consorzio multinazionale per la valutazione randomizzata, integrata, multifattoriale della polmonite acquisita in comunit\u00e0. Questa piattaforma consente di valutare l\u2019efficacia dei vari trattamenti farmacologici adottati durante una pandemia. La valutazione dei vari trattamenti adottati nella cura della polmonite da COVID-19 costituisce il primo banco di prova per questa piattaforma innovativa. CORIMMUNO [2020] \u00e8 una piattaforma analoga, messa a punto in Francia, per valutare pi\u00f9 specificatamente le terapie basate sulla modulazione della risposta immunitaria.<\/p>\n

⚫ Inibitori dell\u2019infiammazione.<\/strong><\/p>\n

Numerose evidenze sperimentali e cliniche mostrano che una risposta immunitaria non controllata o un\u2019eccessiva infiammazione possono amplificare il danno dei tessuti, come si \u00e8 visto avvenire nei pazienti di SARS e come sembra capitare anche nei pazienti di COVID-19.<\/p>\n

Gli alti livelli di citochine pro-infiammatorie<\/strong> (ad esempio di IL-6, di TNF, di IL-1 e di chemochine) e il significato prognostico che hanno gli alti livelli di IL-6 nei pazienti infetti da coronavirus giustificano appieno le strategie terapeutiche volte a limitare la risposta infiammatoria<\/strong> [Liu et al, 2020b].<\/p>\n

Per inibire risposte infiammatorie eccessive vengono utilizzati anticorpi monoclonali diretti contro l\u2019IL-6 (ad esempio il sarilimab)<\/strong>, contro il recettore dell\u2019IL-6 (ad esempio il tocilizumab), contro l\u2019IL-1 (ad esempio il canakinumab). Per questo scopo viene anche utilizzato un antagonista del recettore dell\u2019IL-1 (anakinra). Alternativamente, si interferisce con l\u2019attivazione del sistema complemento o si utilizzano inibitori delle vie di segnalazione dei recettori delle citochine (JAK1,2) come ad esempio il baricitinib.<\/p>\n

CLOROCHINA:\u00a0<\/strong><\/span><\/p>\n

la maggior parte dei dati sembra indicare che la clorochina non sia efficace nel trattamento della COVID-19.<\/strong> Anzi, la clorochina potrebbe essere pericolosa se usata a dosi elevate …<\/p>\n

Va ricordato che la clorochina, proposta come farmaco antivirale, ha anche propriet\u00e0 immunosoppressive e antinfiammatorie.<\/strong><\/p>\n

A questo proposito, l\u2019ipotesi che il precedente uso della clorochina come farmaco antimalarico sia alla base dell\u2019apparente maggior resistenza dell\u2019Africa alla diffusione della COVID-19 non tiene conto del fatto che, in diversi stati africani, questo farmaco non \u00e8 pressoch\u00e9 pi\u00f9 usato per questo scopo.<\/strong><\/p>\n

Finora la maggior parte dei dati sembra indicare che la clorochina non sia efficace nel trattamento della COVID-19.<\/strong> Anzi, la clorochina potrebbe essere pericolosa se usata a dosi elevate [Borba et al, 2020; Fihn et al, 2020].<\/p>\n

Il tocilizumab,<\/strong> un anticorpo monoclonale umanizzato diretto contro il recettore delle IL-6, \u00e8 l\u2019unico, tra questa serie di farmaci, per cui siano disponibili numerosi dati clinici.<\/p>\n

Questo anticorpo \u00e8 usato, anche se limitatamente, per il trattamento dell\u2019artrite reumatoide e per controllare la \u201csindrome da rilascio di citochine\u201d<\/strong> (il cytokine storm) che si pu\u00f2 manifestare nel corso della terapia cellulare CAR-T basata sulla somministrazione di linfociti geneticamente modificati.<\/p>\n

Al meglio delle nostre conoscenze, il Prof. Haiming Wei, Hefei, Cina, ha portato avanti la prima somministrazione sperimentale di tocilizumab su un piccolo numero di pazienti di COVID-19. A questo ha fatto seguito un uso diffuso di questo farmaco in Cina e la sua inclusione nelle linee guida emesse in Cina il 13\/02\/2020 [The treatment guideline, 2020]. \u00c8 da notare che successivamente nuovi studi con tocilizumab sono stati avviati in Cina ed in altre parti del mondo, tra cui l\u2019Italia. Nel nostro Paese questi studi sono svolti sotto l\u2019egida dell\u2019Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA).<\/p>\n

I dati ottenuti dall\u2019AIFA suggeriscono per\u00f2 che il trattamento con il tocilizumab non influenzi la mortalit\u00e0 dei pazienti.<\/strong><\/p>\n

Lo studio francese, basato sulla piattaforma CORIMMUNI-TOCI ha appena completato l\u2019arruolamento dei pazienti con COVID-19 che partecipano ad uno studio randomizzato per valutare l\u2019immunomodulazione con tolicizumab rispetto alla terapia standard. I risultati non sono ancora disponibili. Si stanno valutando anche altre terapie immunomodulanti.<\/strong><\/p>\n

Il 27 Aprile 2020 Sanofi e Regeneron [2020] hanno chiuso lo studio clinico sul sarilimab,<\/strong> un anticorpo monoclonale contro l\u2019IL-6, in quanto sembrava avere effetti negativi nel gruppo di pazienti con COVID-19 avanzata: \u201cla somministrazione del farmaco abbassava i livelli della proteina C-reattiva sia nei pazienti con COVID-19 grave sia in quelli in uno stadio critico. Tuttavia, i risultati clinici nei pazienti in stadio critico, che prendevano in considerazione sia l\u2019abbassamento del rischio di dover ricorrere alla ventilazione forzata sia la mortalit\u00e0, hanno avuto un andamento negativo\u201d.<\/p>\n

⚫ Eparina. <\/strong><\/p>\n

La messa in evidenza del ruolo che i trombi vascolari hanno nella patogenesi del danno polmonare (Vedi 7. Trombosi e 9. Reperti anatomopatologici) ha portato l\u2019eparina a partecipare negli attuali protocolli farmacologici per il trattamento della COVID-19.<\/strong><\/p>\n

⚫ Steroidi. <\/strong><\/p>\n

Vi sono ancora controversie<\/strong> a proposito dell\u2019uso dei corticosteroidi<\/strong> per il trattamento dei pazienti con sindrome da alterazione respiratoria acuta (Acute Respiratory Distress Syndrome, ARDS). Uno studio clinico basato su un gran numero di casi ha recentemente dimostrato che il desametazone riduce la mortalit\u00e0 dei pazienti in uno stadio avanzato<\/strong> di COVID-19 [Hornby et al, 2020]. Per ora, quindi, i glucocorticoidi sono il solo farmaco che risulta essere efficace nel ridurre la mortalit\u00e0 in uno studio clinico controllato.<\/strong><\/p>\n

⚫ Anticorpi terapeutici: <\/strong><\/p>\n

plasma-terapia e anticorpi monoclonali.<\/strong><\/span><\/p>\n

Il plasma dei pazienti guariti da varie malattie \u00e8 stato usato come sorgente di anticorpi fin dai primi tempi dell\u2019immunologia.<\/p>\n

Anche se l\u2019efficacia terapeutica di quest\u2019approccio \u00e8 ancora da stabilire,<\/strong> in Cina e in altre parti del mondo, tra cui l\u2019Italia, il plasma dei pazienti guariti viene usato in alcuni ambienti per trattare i malati di COVID-19,<\/strong> cos\u00ec come era stato fatto in precedenza con i pazienti affetti da SARS e da MERS.<\/p>\n

Agli studi inziali, portati avanti in Cina, ha fatto seguito un\u2019ampia diffusione di questa tecnica in altre parti del mondo<\/strong> [Casadevall e Pirofski, 2020; Shen et al, 2020; Duan et al, 2020]. Negli Stati Uniti si sta ampiamente diffondendo l\u2019utilizzazione terapeutica del plasma di convalescenti di COVID-19
\n[Bloch et al, 2020].<\/p>\n

Vari studi randomizzati,<\/strong> tesi a valutare la reale efficacia della terapia con plasma di convalescenti di COVID-19, sono attualmente in corso o stanno per partire.<\/strong> In due degli studi clinici controllati e fino ad ora portati a termine, la plasma-terapia non ha dimostrato di avere effetto sulla mortalit\u00e0<\/strong><\/span> [Li et al, 2020; Gharbharan et al, 2020].<\/p>\n

Di questi studi, uno era stato pianificato su 200 pazienti ma \u00e8 stato interrotto quando i pazienti erano solo 103 a causa delle difficolt\u00e0 di reclutare altri casi. Pertanto, altri ampi studi clinici controllati sono assolutamente necessari.<\/p>\n

Anticorpi monoclonali umani diretti contro i componenti del virus SARS-CoV-2, in particolare contro la proteina Spike, sono in fasi diverse di sviluppo in numerosi laboratori accademici ed industriali [Wang et al, 2020a; Regeneron, 2020; Andreano et al, 2020; Wec et al, 2020].<\/p>\n

Bench\u00e9 l\u2019uso di anticorpi sia un approccio molto interessante<\/strong>, va notato che, sia nel caso di virus della SARS sia di altre infezioni virali, gli anticorpi possono, in particolari condizioni, facilitare l\u2019ingresso del virus dentro le cellule<\/span><\/strong> (fenomeno conosciuto come ADE, Antibody Dependent Enhancement) [Fu et al, 2020] e causare cos\u00ec lesioni nei tessuti<\/strong> [Liu et al, 2020a]. Ribadendo un concetto gi\u00e0 pi\u00f9 volte espresso, anche nel caso delle terapie basate sugli anticorpi sar\u00e0 necessario procedere a rigorose valutazioni cliniche dell\u2019efficacia e delle possibili controindicazioni.<\/p>\n

⚫ Intelligenza artificiale e modelli.<\/strong><\/p>\n

Prima della pandemia di COVID-19, big data, intelligenza artificiale, machine learning erano parole affascinanti ma un po\u2019 misteriose. Invece, durante questa pandemia abbiamo imparato a comprenderle meglio. In primo luogo, abbiamo imparato che \u201cla scienza dei dati\u201d pu\u00f2 avere un ruolo fondamentale nel mappare l\u2019evoluzione della pandemia e nella pianificazione delle risorse da usare nelle terapie intensive [Grasselli et al, 2020]. In secondo luogo, stiamo comprendendo quanto siano importanti i modelli matematici per prevedere le possibili evoluzioni della pandemia e i possibili scenari futuri. Sfortunatamente, questa pandemia \u00e8 stata anche un campanello d\u2019allarme che ha portato a scoprire che, nonostante tutti i progressi e gli investimenti che sono stati fatti negli ultimi decenni, non siamo stati in grado di controllare meglio l\u2019infezione causata dal virus SARS-CoV-2.
\nLe politiche sanitarie e le decisioni sono nelle mani dei medici, delle autorit\u00e0 di sanit\u00e0 pubblica e dei governi. Ancora adesso abbiamo bisogno che gli esseri umani siano in grado di prendere decisioni sagge ed efficaci.<\/p>\n

⚫ Inibitori della penetrazione del virus.<\/strong><\/p>\n

La penetrazione del virus SARS-CoV-2 all\u2019interno delle cellule dell\u2019ospite dipende sia dal legame che le proteine Spike, che formano una corona intorno al capside virale, stabiliscono col recettore ACE2 espresso sulla superficie della cellula dell\u2019ospite umano, sia dal taglio della proteina Spike da parte della proteasi TMPRSS2 (Transmembrane Protease Serine 2) presente sulla membrana della cellula ospite (Fig. 8).
\nUna strategia per bloccare l\u2019interazione tra la proteina Spike ed il recettore ACE2 consiste nell\u2019utilizzare la porzione extracellulare del recettore ACE2, che si lega alla proteina Spike del virus (Fig. 8, in basso). Un recettore ACE2 ricombinante umano, che in precedenza era gi\u00e0 stato valutato in studi clinici di Fase I e di Fase 2 per il trattamento di sindromi di sofferenza respiratoria acuta, si \u00e8 dimostrato capace di ridurre l\u2019infettivita\u0300 del virus SARS-CoV-2 sia in culture cellulari che in organoidi di vasi sanguigni umani [Monteil et al, 2020]. Su queste basi \u00e8 stato lanciato recentemente uno studio clinico di Fase 2 per valutare l\u2019efficacia del trattamento con la molecola ricombinate di ACE2 sulla malattia COVID-19.
\nAlternativamente, un frammento Fc di un\u2019immunoglobulina pu\u00f2 venire legato alla porzione extracellulare del recettore ACE2 in modo da facilitarne la permanenza in circolo (Fig. 8, in alto) [Kruse et al, 2020].
\nUn approccio alternativo per bloccare la penetrazione del virus nelle cellule dell\u2019ospite \u00e8 basato sull\u2019uso di inibitori della proteasi TMPRSS2.
\nSi \u00e8 notato che un inibitore di questa proteasi, il camostat mesilato, blocca parzialmente l\u2019ingresso del virus SARS-CoV-2 in colture di cellule polmonari [Hoffman et al, 2020] (Fig. 9). Quest\u2019inibitore, che \u00e8 gi\u00e0 stato approvato in Giappone e nella Corea del Sud per il trattamento della pancreatite, \u00e8 stato attualmente riproposto in uno studio clinico per il trattamento della COVID-19. L\u2019effetto di un altro inibitore della TMPRSS2, la bromexina, non \u00e8 stato ancora valutato.
\n\u00c8 anche interessante notare che l\u2019espressione della TMPRSS2 \u00e8 controllata dagli androgeni ed \u00e8 stato suggerito che ci\u00f2 potrebbe contribuire alla predominanza delle COVID-19 nel sesso maschile [Stopsack et al, 2020; vedi anche 8. Essere un maschio e Varianti genetiche]. La possibilit\u00e0 che il blocco della via androgenica porti ad una riduzione delle complicazioni polmonari e della mortalit\u00e0 nei pazienti di COVID-19 \u00e8 avvalorata da uno studio epidemiologico che ha messo in evidenza che i pazienti di carcinoma prostatico trattati con antiandrogeni sono colpiti dalla COVID-19 molto meno frequentemente rispetto ai pazienti trattati con altre modalit\u00e0. \u00c8 stato attivato uno studio clinico per valutare questa ipotesi di trattamento della COVID-19 [Montopoli et al, 2020].<\/p>\n

. Vaccini anti SARS-CoV-2.<\/strong><\/p>\n

La speranza e l\u2019enfasi che i media e le persone comuni stanno ponendo sull\u2019avere al pi\u00f9 presto un vaccino che protegga contro la COVID-19 derivano dai grandi trionfi che i vaccini hanno avuto e stanno avendo nel controllo delle malattie infettive [Accademia Naz Lincei, 2020c].<\/p>\n

In molti casi la guarigione da una malattia causata da un virus dipende da due meccanismi:<\/p>\n

l\u2019azione combinata degli anticorpi presenti nei fluidi organici, che neutralizzano le singole particelle virali, e l\u2019azione dei linfociti che scovano ed uccidono le cellule dell\u2019organismo che, una volta infettate dal virus, si trasformano in fabbriche di milioni di nuove particelle virali.<\/strong><\/p>\n

Tuttavia, esistono malattie la cui guarigione dipende principalmente, se non esclusivamente, dall\u2019azione degli anticorpi<\/strong> ed altre in cui l\u2019azione killer dei linfociti riveste un ruolo fondamentale.<\/strong><\/p>\n

\u2022 Qual \u00e8 il caso della COVID-19?<\/p>\n

\u2022 I pazienti che sono guariti sono protetti da una seconda infezione del SARS-CoV-2?<\/p>\n

\u2022 Se sono protetti, per quanto tempo dura la protezione?<\/p>\n

C\u2019\u00e8 una lunga lista di gravi malattie infettive verso le quali i vaccini non sono efficac<\/strong>i o lo sono solo parzialmente.<\/p>\n

Ogni malattia costituisce un problema immunologico a s\u00e9: anche oggi, con tutti i dati in nostro possesso, \u00e8 difficile prevedere quale vaccino possa essere davvero efficace. Difficolt\u00e0, questa, che si accentua nel caso della COVID-19, una malattia molto giovane a proposito della quale gli studi in corso nei laboratori di tutto il mondo stanno generando un flusso continuo di nuove informazioni. Inoltre, i virus a RNA vanno incontro a frequenti mutazioni, motivo questo per cui \u00e8 spesso non facile preparare vaccini in grado di proteggere efficacemente dalle malattie causate da virus a RNA.<\/strong><\/p>\n

⚫ Il ruolo della Coalition for Epidemic Preparedness and Innovations (CEPI)<\/strong>.<\/p>\n

Nel gennaio 2017, durante il World Economic Forum a Davos, \u00e8 stata istituita la CEPI, un\u2019organizzazione internazionale con sede ad Oslo, che ha lo scopo di promuovere lo sviluppo e lo stoccaggio di vaccini contro quei microbi che si prevede potrebbero causare nuove e spaventose epidemie:<\/strong><\/p>\n

una quantit\u00e0 significativa di fondi \u00e8 stata elargita dalla Bill & Melinda Gates Foundation, dal Welcome Trust e dai governi di numerosi Paesi.<\/strong> Le principali compagnie farmaceutiche multinazionali hanno annunciato la loro collaborazione.<\/p>\n

Ed \u00e8 stata proprio la CEPI, insieme a numerose altre iniziative pubbliche e private, che gi\u00e0 durante le primissime fasi dell\u2019epidemia di COVID-19 ha attivato, finanziato e coordinato numerosi progetti per la preparazione di vaccini contro il virus SARS-CoV-2 seguendo strategie concettuali e piattaforme tecnologiche tra loro molto diversificate. Questa diversificazione \u00e8 apparsa subito essenziale proprio perch\u00e9, per molte malattie, ma principalmente nel caso di una malattia nuova come la COVID-19, \u00e8 difficile prevedere quale sia il tipo di risposta immunitaria, e quindi quale sia il tipo di vaccino che meglio protegga contro l\u2019infezione [Lurie et al, 2020].<\/p>\n

⚫ La competizione tra le differenti strategie di vaccinazione. <\/strong><\/p>\n

Si ha notizia di almeno 150 diversi progetti di un vaccino anti SARS-CoV-2, progetti basati su piattaforme tecnologiche molto diverse: vaccini basati sugli acidi nucleici (RNA, DNA), su vettori virali variamente ingegnerizzati, su proteine prodotte con la tecnologia del DNA ricombinante, peptidi, virus vivi ed attenuati, virus inattivati\u2026 [Accademia Naz Lincei, 2020c; Forni e Tagliabue, 2020]. Al 15 luglio 2020, almeno 23 di questi progetti sono gi\u00e0 arrivati a sperimentare il vaccino in Fase 1-3 sull\u2019uomo [WHO, 2020d].<\/p>\n

⚫ Valutazione dei vaccini. <\/strong><\/p>\n

La somministrazione di un nuovo vaccino su un numero limitato di volontari, come \u00e8 gi\u00e0 stato fatto o sta gi\u00e0 avendo luogo con i 12 vaccini che hanno raggiunto la fase clinica, consente di capire se il vaccino induce una buona risposta anticorpale e\/o l\u2019attivazione dei linfociti T killer, e se la sua somministrazione causa eventi avversi evidenti. Successivamente, la vera valutazione dell\u2019efficacia del nuovo vaccino si basa su studi randomizzati e controllati che confrontano l\u2019incidenza della COVID-19 in gruppi di persone vaccinate e non vaccinate. In vari casi, la buona risposta immunitaria indotta da vari \u201cvaccini candidati\u201d riportata in questi giorni fa presumere che siano in grado di prevenire l\u2019infezione da SARS-CoV-2 o di rendere non pericolosa l\u2019infezione. Solo l\u2019estensione di queste valutazioni a gruppi progressivamente pi\u00f9 numerosi e per periodi pi\u00f9 lunghi potr\u00e0 stabilire se uno, numerosi o nessuno dei nuovi vaccini anti-COVID-19 sia in grado di prevenire con efficacia e per tempi prolungati, l\u2019infezione e se la sua somministrazione sia associata o meno a importanti eventi collaterali. Tuttavia, attualmente l\u2019urgenza \u00e8 cos\u00ec forte che, al fine di verificare rapidamente l\u2019efficacia del vaccino, \u00e8 stato anche proposto di vaccinare dei volontari umani e, successivamente, di infettarli con il virus SARS-CoV-2 in modo da verificare in tempi molto rapidi la reale efficacia del vaccino [Eyal, 2020]. Bench\u00e9 uno studio di questo tipo sia eticamente controverso, vari gruppi di opinione lo stanno sostenendo e molte persone si sono offerte come volontari [Callaway, 2020].<\/p>\n

⚫ Cautele connesse ad una valutazione accelerata. <\/strong><\/p>\n

\u00c8 probabile che, a fronte dell\u2019enorme pressione esercitata dall\u2019incombere della pandemia di COVID-19, in molti casi vengano utilizzati indicatori indiretti (surrogate markers) dell\u2019efficacia del vaccino,<\/strong> come la valutazione della quantit\u00e0 di anticorpi o l\u2019intensit\u00e0 della reazione dei linfociti T killer indotti dal vaccino sui volontari, per decidere se il vaccino possa cominciare ad essere utilizzato.<\/p>\n

Ancora una volta si ribadisce che, anche nel caso della COVID-19, la somministrazione del vaccino deve essere associata ad un rigoroso studio della sua sicurezza<\/span><\/strong>. <\/span><\/p>\n

Questo punto assume una particolare importanza proprio perch\u00e9 un vaccino non \u00e8 un farmaco per persone ammalate che stanno rischiando la vita<\/strong> <\/span>quanto piuttosto un trattamento che viene somministrato a chi sta bene per prevenire il rischio di ammalarsi [Jiang, 2020].<\/p>\n

La corsa per mettere a punto un vaccino anti COVID-19 non solo \u00e8 giustificata ma assolutamente necessaria. Tuttavia, nella messa a punto del vaccino deve essere incluso il tempo necessario per valutarne gli effetti collaterali. In alcuni casi, vaccini preparati contro altri coronavirus o virus di altro tipo hanno peggiorato la malattia [Jiang, 2020] o hanno indotto immunopatologie di tipo T helper 2 [Chien-Te Tseng et al, 2020]. Queste eventualit\u00e0 devono venire attentamente valutate ed escluse prima che un vaccino appena prodotto venga distribuito per combattere la pandemia e le sue successive comparse.<\/p>\n

⚫ Problemi connessi con la produzione. <\/strong><\/p>\n

Una volta che il nuovo vaccino sia stato validato, i problemi successivi saranno correlati alla produzione e distribuzione di milioni (miliardi?) di dosi del nuovo vaccino. <\/strong><\/p>\n

Dovranno essere affrontati i complessi problemi tecnologici, organizzativi, regolatori ed economici<\/span> <\/strong>connessi alla sua produzione e distribuzione. Inizialmente potrebbe non essere possibile produrre le dosi di vaccino necessarie per immunizzare tutta la popolazione del globo. Inoltre, vincoli politici ed interessi economici potrebbero far s\u00ec che il vaccino sia solo disponibile nel Paese che lo produce o nei Paesi che sono in grado di pagarlo [Forni e Tagliabue, 2020].<\/p>\n

Non sar\u00e0 facile rendere i nuovi vaccini anti COVID-19 disponibili a tutta la popolazione del mondo<\/span> <\/strong>[Accademia Naz Lincei, 2020a]. Di fronte a questo possibile problema, l\u2019OMS sta cercando di fare in modo che le scorte dei nuovi vaccini siano equamente distribuite, una difficile sfida di giustizia globale che dovrebbe essere sostenuta da tutti i governi [Khamsi, 2020].<\/p>\n

Da queste considerazioni nasce l\u2019idea che i vaccini anti COVID-19, se efficaci, difficilmente saranno comunemente disponibili prima di un anno o pi\u00f9.<\/strong> Questo lungo intervallo solleva un altro problema: come ci si pone se tra uno o due anni i vaccini anti COVID-19 non saranno pi\u00f9 importanti o se verranno utilizzati solo da una piccola popolazione in una particolare area del mondo?<\/p>\n

Non possiamo prevedere quale sara\u0300 l\u2019evoluzione della COVID-19, se la pandemia si esaurir\u00e0, se l\u2019infezione persistera\u0300 solo in particolari aree, o se periodicamente nel mondo serpeggeranno nuove epidemie<\/strong>.<\/p>\n

\u00c8 per\u00f2 probabile che, per lungo tempo, il vaccino sar\u00e0 necessario per richiamare la protezione immunitaria verso la COVID-19 [Accademia Naz Lincei, 2020a].<\/p>\n

⚫ Altri vaccini e il BCG. <\/strong><\/p>\n

Al momento non sono disponibili dati attendibili sull\u2019impatto della vaccinazione antinfluenzale e dei vaccini anti-pneumococco sull\u2019incidenza e progressione clinica della COVID-19.<\/strong><\/p>\n

Tuttavia, gli estensori di questo Rapporto si associano alle campagne che raccomandano alle persone anziane di farsi vaccinare contro lo pneumococco sia perch\u00e9 questa vaccinazione protegge verso la superinfezione da parte dello pneumococco nel corso delle infezioni delle vie respiratorie sostenute da virus, sia perch\u00e9, rendendo non necessaria la terapia antibiotica, questa vaccinazione riduce il rischio della comparsa di batteri resistenti agli antibiotici.<\/strong><\/p>\n

Infine, in qualche modo collegata ai vaccini \u00e8 da menzionare l\u2019ipotesi che il \u201cvecchio\u201d vaccino antitubercolare Bacille Calmette-Guerin (il BCG), riduca il rischio di infezione da parte del virus SARS-CoV-2.<\/strong><\/p>\n

Due studi epidemiologici tra loro indipendenti, non ancora accettati per la pubblicazione, mettono in evidenza una relazione inversa tra la mortalit\u00e0 da COVID-19 e la vaccinazione antitubercolare<\/strong> [Sala e Miyakawa, 2020; Shet et al, 2020].<\/p>\n

Per valutare pi\u00f9 direttamente questa possibilit\u00e0, un gruppo di ricercatori dei Paesi Bassi sta avviando una sperimentazione clinica su 1,000 operatori sanitari.<\/strong> Studi simili in altri Paesi valuteranno se il vaccino BCG aumenta la resistenza delle persone anziane verso l\u2019infezione da parte del virus SARS-CoV-2 [de Vrieze, 2020].<\/p>\n

L\u2019immunita\u0300 innata, discussa in precedenza (vedi 4, La reazione dell\u2019immunit\u00e0 innata), sembra svolgere un ruolo chiave nel controllo delle prime fasi dell\u2019infezione<\/strong>.<\/p>\n

Pertanto, \u00e8 importante che l\u2019efficacia di strategie tese ad aumentare l\u2019immunita\u0300 innata<\/strong> (training strategies), come avviene in seguito all\u2019inoculo del BCG, siano vagliate dagli epidemiologi e in studi clinici controllati [Mantovani e Netea, 2020].<\/p>\n

Preparedness o l\u2019essere preparati.<\/strong><\/p>\n

Di fronte all\u2019enorme tragedia di morte e sofferenza provocata dalla pandemia di COVID-19, di fronte al disastro sociale ed economico che sta causando, \u00e8 inevitabile chiedersi quanto il mondo nel suo complesso, e l\u2019Italia in particolare, erano o avrebbero dovuto essere preparati.<\/span><\/strong><\/p>\n

Secondo il \u201c2019 Global Health Security Index ranking\u201d [GHS, 2020; Kandel et al, 2020] l\u2019Italia non era particolarmente attenta ai problemi posti dalla diffusione delle malattie infettive.<\/strong> <\/span><\/p>\n

\u00c8 giustificato questo giudizio?<\/p>\n

Al 15 Aprile 2020, oltre 120 medici e 60 infermieri hanno perso la vita in Italia<\/strong> a causa della pandemia e un numero ancor maggiore \u00e8 stato posto in isolamento perch\u00e9 infetto. \u00c8 una perdita gravissima che non dovremo mai pi\u00f9 permetterci.<\/p>\n

Certamente si sarebbe potuto fare di pi\u00f9,<\/span><\/strong> soprattutto in numerosi aspetti di cui alcuni molto importanti e relativamente semplici<\/strong> [Jacobsen 2020; WHO, 2020c].<\/p>\n

D\u2019altra parte, molti altri Paesi e gli stessi organismi internazionali si sono mossi in modo poco coordinato, spesso confuso e a volte contraddittorio<\/strong>.<\/p>\n

Per\u00f2, non bisogna dimenticare che, solo pochi mesi or sono l\u2019ipotesi di destinare energie e risorse per essere meglio preparati verso una possibile, ma comunque ipotetica pandemia non avrebbe avuto la forza di superare indifferenza, scetticismo, atteggiamenti antiscientifici e sospetti di oscuri interessi e corruzione.<\/strong><\/span><\/p>\n

Come sarebbe stato possibile indurre un paese che ha difficolt\u00e0 a convincere una quota elevata della sua popolazione dell\u2019importanza delle vaccinazioni basilari dell\u2019infanzia, a destinare una parte significativa delle risorse per essere preparati verso un evento mai visto, come una nuova pandemia?<\/p>\n

Quasi tutti i Paesi del mondo hanno questo tipo di problema che declinano ognuno in modo diverso, sulla base della propria cultura<\/strong> [Ranney et al, 2020; Hunter, 2020].<\/p>\n

Una valutazione di come l\u2019Italia ed il mondo potevano essere meglio preparati e di come si stia reagendo di fronte alla pandemia, potr\u00e0 essere fatta solo quando la pandemia sar\u00e0 finita.<\/p>\n

\u00c8 comunque probabile che in futuro la preparedness sar\u00e0 molto pi\u00f9 al centro dell\u2019interesse nella politica della salute pubblica<\/strong> [Kandel et al, 2020].<\/p>\n

In ogni caso, la lezione sui pericoli di atteggiamenti antiscientifici e sugli errori nell\u2019allocazione delle risorse che l\u2019Italia ed il mondo stanno vivendo \u00e8 complessa e durissima,<\/span><\/strong> cos\u00ec dura che oggi non si pu\u00f2 avere un\u2019idea chiara del \u201cdopo\u201d che ci sta aspettando.<\/p>\n

\u00c8 importante comprendere che prepararsi ad una pandemia non richiede soltanto l\u2019adeguamento della sanit\u00e0 pubblica e delle infrastrutture mediche necessarie per affrontare l\u2019emergenza, ma anche un \u201cResearch preparedness\u201d, cio\u00e8 un investimento nella ricerca.<\/p>\n

Gli investimenti di tempo, denaro ed energia impiegati \u201cin tempo di pace\u201d nella creazione di piattaforme innovative, come ad esempio la REMAP-CAP [2020] si sono rivelati di grande importanza.<\/p>\n

Attualmente sono in fase di sperimentazione altre piattaforme adattative per l\u2019interpretazione dei dati che ci consentiranno di acquisire nuove e pi\u00f9 solide conoscenze, necessarie per una pi\u00f9 chiara comprensione dei dati clinici, in modo da poter determinare quale trattamento curi davvero, quale invece non funzioni o quale invece possa essere solo dannoso.<\/p>\n

Oggi, come non mai prima d\u2019ora, abbiamo un disperato bisogno di rivalutare i concetti della \u201cmedicina di precisione\u201d, concetti che si sono sviluppati nell\u2019arco di molti decenni.<\/p>\n

Dobbiamo quindi continuare i nostri sforzi per individuare la terapia giusta per il paziente giusto al momento giusto.
\n\u00c8 importante rendersi conto che nel breve tempo intercorso dal nostro primo Rapporto ad oggi, si \u00e8 iniziato a vedere la messa in opera di studi randomizzati e controllati, anche se, al momento, i risultati possono ancora apparire contradditori. Ci\u00f2 non deve scoraggiare. Il cammino della ricerca si \u00e8 sempre evoluto sulla spinta di nuove domande. Non si \u00e8 alla ricerca di un magic bullet, una soluzione miracolosa e definitiva. Piuttosto si dovrebbero sostenere gli sforzi per rispondere alle nuove domande poste dalla ricerca, e qualora le risposte suscitassero altre domande, per incoraggiare ulteriormente la ricerca.<\/p>\n

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In ordine alfabetico<\/p>\n

Una prima versione di questo Rapporto \u00e8 stata preparata il 25 Marzo 2020.<\/p>\n

La Commissione Salute prevede di continuare ad aggiornare questo documento quando nuovi dati modificano significativamente sia quanto si conosce sulla COVID-19, sia le tecniche di contenimento e modalit\u00e0 terapeutiche. I pareri espressi dalle Commissioni Lincee rientrano nella loro autonoma responsabilita\u0300.<\/p>\n

Si ringraziano:<\/p>\n

Antonio Amoroso, Univ. Torino; Giuseppina Barsacchi, Accad . Naz. Lincei, Gianni Bussolati, Univ. Torino; Piero Cappuccinelli, Univ. Sassari; Silvio Garattini, Istituto Farmacol. Mario Negri, Milano; Jacopo Meldolesi, Univ. Vita-Salute San Raffaele, Milano; Giorgio Parisi, Univ. La Sapienza, Roma; Alessandro Santin, Yale Univ., USA; Stefano Schiaffino, Univ. Padova; Elisa Vincenzi, San Raffaele Sci. Inst., Milano; Paolo Vineis, Imperial College, London, UK; Zhigang Tian, The Key Lab. Innate Immun. and Chronic Diseases, Chinese Academy of Sciences, Hefei, China, per i contributi e i suggerimenti nella stesura del documento.
\n24 Luglio 2020<\/p>\n

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FOTO di copertina: \u201c Stiamo morendo aiutateci ! \u201d 2010<\/strong> stampa a mano, tecnica carborundum e china\u00a0 \u00a0 di Grazia Seregni Copyright\u00a9 All rights reserved \u2013 Qualsiasi riproduzione, anche parziale, senza autorizzazione scritta \u00e8 vietata. Legge 633 del 22 Aprile 1941 e successive modifiche.<\/p>\n

Art for ecology : photos – pictures – hand made prints<\/a><\/p><\/blockquote>\n